数学

        多数现代历史学家都相信，牛顿与莱布尼茨分别独立发明了微积分学。根据牛顿周围的人所述，牛顿要比莱布尼茨早几年得出他的方法，但在1693年以前他几乎没有发表任何内容，并直至1704年他才给出了其完整的叙述。其间，莱布尼茨已在1684年发表了他的方法的完整叙述。两人创造了不同的微积分符号，欧洲大陆全面采用莱布尼茨符号，而英国坚持使用牛顿的微积分符号，直到1820年才全面采纳莱布尼兹的符号。莱布尼茨的笔记本记录了他的思想从初期到成熟的发展过程，而在牛顿已知的记录中只发现了他最终的结果。

        牛顿与瑞士数学家尼古拉·法蒂奥·丢勒的联系十分密切，后者一开始便被牛顿的引力定律所吸引。1691年，丢勒打算编写一个新版本的牛顿《自然哲学的数学原理》，但从未完成它。在1694年这两个人之间的关系冷却了下来。在那个时候，丢勒还与莱布尼茨交换了几封信件。

        1699年初，皇家学会（牛顿也是其中的一员）的成员们指控莱布尼茨剽窃了牛顿的微积分成果，这导致了激烈的牛顿与莱布尼茨的微积分学论战。最终英国皇家学会宣布牛顿是微积分真正的发明者，斥责莱布尼茨剽窃。但后来人们发现该调查评论莱布尼茨的结语是牛顿本人书写。这场持续多年的激烈纠纷，沾污了牛顿与莱布尼茨声誉，直到莱布尼茨在1716年往生后才暂时停止。

        牛顿的一项被广泛认可的成就是广义二项式定理，它适用于任何幂。他发现了牛顿恒等式、牛顿法，分类了立方面曲线（两变量的三次多项式），为有限差理论作出了重大贡献，并首次使用了分式指数和坐标几何学得到丢番图方程的解。他用对数趋近了调和级数的部分和（这是欧拉求和公式的一个先驱），并首次有把握地使用幂级数和反转幂级数。他还发现了π的一个新公式。

        他在1669年被授予卢卡斯数学教授席位。在那一天以前，剑桥或牛津的所有成员都是经过任命的圣公会牧师。不过，卢卡斯教授之职的条件要求其持有者不得活跃于教堂（大概是如此可让持有者把更多时间用于科学研究上）。牛顿认为应免除他担任神职工作的条件，这需要查理二世的许可，后者接受了牛顿的意见。这样避免了牛顿的宗教观点与圣公会信仰之间的冲突。

光学

        从1670年到1672年，牛顿负责讲授光学。在此期间，他研究了光的折射，表明棱镜可以将白光发散为彩色光谱，而透镜和第二个棱镜可以将彩色光谱重组为白光。

        他还通过分离出单色的光束，并将其照射到不同的物体上的实验，发现了色光不会改变自身的性质。牛顿还注意到，无论是反射、散射或发射，色光都会保持同样的颜色。因此，我们观察到的颜色是物体与特定有色光相合的结果，不是物体产生颜色的结果。

        牛顿发现棱镜可以将白光发散为彩色光谱。

        由此，他得出如下结论：任何折射望远镜都会受到光色散成不同颜色的影响，并因此发明了反射望远镜（现称作牛顿望远镜）来克服这个困难。他自己打磨大直径的镜片，使用牛顿环来检验镜片的光学品质，从而制造出了优于折射望远镜的仪器。1671年，他向皇家学会展示了自己的反射望远镜，随后出版了自己的光学笔记，后来扩编为《光学》一书。罗伯特·胡克批评了牛顿的某些观点，牛顿对此很不满，并退出了辩论会。两人自此以后成为了敌人，这一直持续到胡克去世。

        牛顿认为光是由粒子或微粒组成的，并会因加速通过光密介质而折射，他认为薄膜的折射和透射现象可以用光的“波动理论”来解释，但自己的“微粒理论”才能更好地解释光学现象，如衍射。 1704年，牛顿著成《光学》，其中他详述了光的粒子理论。他认为光是由非常微小的微粒组成的，而普通物质是由较粗微粒组成，并推测如果通过某种炼金术的转化“难道物质和光不能互相转变吗？物质不可能由进入其结构中的光粒子得到主要的动力（Activity）吗？后世的物理学家多持波动理论观点。后来的量子力学则认为光有波动和微粒二重性，称为波粒二象性，虽然该理论中的“微粒”光子与牛顿理论中的“微粒”差别很大。

        1675年出版的《解释光属性的假说》（An Hypothesis explaining the Properties of Light）中，牛顿认为粒子间力的传递是透过以太进行的。不过牛顿在与神智学家亨利·莫尔接触后重新燃起了对炼金术的兴趣，并改用源于赫密斯神智学中粒子相吸互斥思想的神秘力量来解释，替换了先前假设以太存在的看法。拥有许多牛顿炼金术著作的经济学大师约翰·梅纳德·凯恩斯曾说：“牛顿不是理性时代的第一人，他是最后的一位炼金术士。” 但牛顿对炼金术的兴趣却与他对科学的贡献息息相关，而且在那个时代炼金术与科学也还没有明确的区别。如果他没有依靠神秘学思想来解释穿过真空的超距作用，他可能也不会发展出他的重力理论。

        牛顿使用玻璃球制造了原始形式的摩擦静电发电机。

力学

        牛顿自己的《自然哲学的数学原理》副本，并带有为第2版所作的修正。

        1679年，牛顿重新回到力学的研究中：引力及其对行星轨道的作用、开普勒的行星运动定律、与胡克和佛兰斯蒂德在力学上的讨论。他将自己的成果归结在《物体在轨道中之运动》（1684）一书中，该书中包含有初步的、后来在《自然哲学的数学原理》中形成的运动定律。

        《自然哲学的数学原理》（现常简称作《原理》）在埃德蒙·哈雷的鼓励和支持下于1687年7月5日出版。该书中牛顿阐述了其后两百年间都被视作真理的三大运动定律。牛顿使用拉丁单词“gravitas”（沉重）来为现今的引力命名，并定义了万有引力定律。在这本书中，他还基于波义耳定律提出了首个分析测定空气中音速的方法。

        《原理》的出版使牛顿成为当时最有影响力的科学家。牛顿与其中的瑞士数学家尼古拉·法蒂奥·丢勒建立了非常亲密的关系，直到1693年他们的友谊破裂。